DGIST 뇌과학과 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단의 고재원 교수와 엄지원 교수 연구팀은 뇌에서 흥분성 시냅스 기능을 조절하는 핵심 수용체인 NMDA 글루타메이트 수용체의 작동을 조율하는 새로운 분자 작동 원리를 규명했습니다.

이번 성과는 특정 신경회로의 흥분성 시냅스 기능을 정밀하게 조절할 수 있는 기반을 마련한 것으로, 자폐 스펙트럼 장애 등 관련 뇌질환 치료제 개발에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대됩니다.

시냅스는 신경세포 사이의 '정보 교환소'로, 뇌의 전기신호가 오가는 주요 통로인데, 이 중에서도 NMDA 수용체는 정보를 얼마나 강하게, 오래 전달할지를 결정하는 역할을 합니다.

그런데 이 조절기가 고장 나면 신호가 과도하게 흘러 뇌기능이 과잉되거나, 반대로 신호가 약해져 정상적인 뇌 작동이 어려워질 수 있습니다.

연구진은 이번 성과를 통해 NMDA 수용체의 기능을 직접적으로 억제하는 ‘스위치 단백질’의 정체와 작동 원리를 처음으로 규명했습니다.

연구진은 MDGA2 단백질과 NMDA 수용체의 기능을 활성화하는 단백질로 알려져 있는 EphB2 단백질의 상호작용에 주목해서 MDGA2가 EphB2와 경쟁적으로 결합함으로써 NMDA 수용체 활성화를 방해한다는 사실을 실험적으로 입증했습니다.

연구팀은 AI 기반 단백질 구조 예측 기술인 ColabFold를 활용해 MDGA2와 EphB2의 결합 부위를 정밀 분석하고, 해당 부위의 핵심 아미노산 잔기 정보를 추출한 뒤, 실제 세포실험을 통해 이들이 어떻게 상호작용하며 NMDA 수용체의 기능을 억제하는지를 입증했습니다.

DGIST 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단은 2011년부터 시냅스 기능을 조절하는 다양한 단백질 경로를 발굴해왔으며, 그중 2013년 처음 보고된 MDGA 단백질은 시냅스의 형성과 기능을 억제하는 새로운 메커니즘을 제시해 주목을 받았습니다.

이번 성과는 그중에서도 MDGA2가 EphB2와 결합해 NMDA 수용체를 정밀하게 억제한다는 새로운 단서를 제시한 것으로, 향후 특정 신경회로만 선별적으로 조절하는 정밀 치료 전략으로 이어질 수 있는 기반을 마련한 것입니다.

추후 자폐 환자에서 과도하게 활성화된 시냅스 기능을 정상 수준으로 조절하는 신약 개발로 이어질 가능성도 있고 불필요한 흥분성 신호만 선별적으로 차단할 수 있다면, 기존 치료법보다 정밀하고 부작용이 적은 방향으로 진화할 수 있습니다.

엄지원 교수는 "본 연구는 MDGA2 단백질이 구조적으로 완전히 다른 핵심 시냅스 접착단백질들의 기능을 방해하여 흥분성 시냅스 기능을 조율하는 지휘자 역할을 한다는 기존 연구단의 모델을 다시 한번 증명한 것이다"라고 밝혔으며, 고재원 교수는 "MDGA2 단백질은 자폐 스펙트럼 장애 등 다양한 뇌 발달 질환과 연관성이 높고, EphB2를 포함한 주변 단백질들도 관련성이 높은 만큼 확보한 연구결과를 전 임상 연구 등으로 확장하겠다"라고 밝혔습니다.

한편 이번 연구성과는 DGIST 뇌과학과 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단 소속 김현호 박사가 제1저자로 참여했으며, 국제전문학술지 'Progress in Neurobiology'에 온라인 게재됐습니다.